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甲银屑病有何新进展？EADV2022为您带来精彩介绍

银屑病是遗传因素和环境因素（感染、外伤、药物）等多种因素相互作用的多基因遗传病，是经过免疫介导的共同通路最后引起角质形成细胞发生增殖。临床上分为寻常型，红皮病型，关节病型和脓疱型。银屑病除了皮肤、关节、黏膜受累外，还会累及到指（趾）甲（称为甲银屑病）。随着甲的逐步损害，也会对患者的工作、学习、生活和社交等产生非常大的影响。

那么2022年关于甲银屑病有什么新进展呢？在今年的欧洲皮肤病与性病学会年会（EADV）上，来自布鲁格曼大学医院的Bertrand RICHERT博士分享了题为《NAIL PSORIASIS best management and newinsights》（甲银屑病：最佳的管理方法和新的见解）的相关内容。“医学界”举办了一场国内专家解读国际会议的活动——“皮肤青委带你看EADV 2022”，有幸邀请到来自上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科主任医师曹华教授进行解读，一起看下去吧！

甲银屑病的临床特征

了解甲银屑病的临床特征对于治疗很关键。甲银屑病的临床特征取决于炎症侵蚀的部位，分为两大类。

一类是甲基质损害，甲基质损害有两种表现，一种是顶针样外观，另一种是近端白甲，与甲真菌病非常相似。

一类是甲床损害。甲床受累在患者中的发病率更高，有油滴样改变、甲剥离和甲下角化过度。

患者可能有甲基质损害，或甲床损害，或两种损害同时存在。

图1 指甲型银屑病的临床特征

2012年Love TJ等人[1]的研究中就提出，与其他临床表现相比，指甲剥离与银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA） 更相关。相关研究数据还显示，所有的银屑病患者中，有近80%的患者存在指甲受累。其中PsA中甲银屑病的发病率最高，能达到90%以上。因此在临床中碰到患者有指甲损害时是否还同时存在关节受累，也许早期PsA的诊断率也会提高。

图2 甲剥离与PsA 风险相关[1]

甲银屑病的诊断要点

有研究[2]指出，皮肤严重程度、指甲严重程度和PsA风险之间没有相关性。而PsA风险与指甲受累的时间相同[3，4]。还有研究[5]指出，84%的患者在关节疾病发生前约有12年的皮肤和指甲受累。而不符合CASPAR的患者存在关节受累的亚临床证据[6]，比如影像学的改变，有些患者早期无关节疼痛或肿胀，并且在X影像中是看不到关节受累，但是高分辨率MRI中提示附着点炎或骨炎，这就是经典的亚临床改变。因此对于这样的患者要加强早期诊断和随访。

图3 早期MRI影像学表现[7]

患者关节附着点炎或骨炎的超声信号是增强的，存在甲下组织增厚，伸肌腱附着点增厚[8]。因此认为MRI和超声可以发现早期炎症改变[9，10]，但MRI是诊断的金标准[11]。

图4 早期超声表现[7]

与没有甲受累的患者相比，甲银屑病患者需要更多的时间达到PASI 75，提示有甲损害的患者预后较差。由于皮肤的生长周期不同，所以与甲损害相比，皮损对生物制剂有更好的应答。

甲银屑病的治疗选择

银屑病的治疗仍面临很大挑战

1、治疗方法有限，不能在短期内看到好的效果。

2、由于短期疗效不明显，因此患者治疗依从性差，不能持续治疗，导致治疗不完全。

3、容易复发。

4、此外还有其他因素影响治疗效果，比如指甲的病变部位、皮肤有无受累、关节有无受累、职业、社会和心理影响、是否伴有合并症等。

1. 局部治疗

目前甲银屑病的治疗主要包括局部治疗和系统治疗等两种方法。Bertrand RICHERT博士指出局部外用药物较难使药物渗透到甲床和甲基质，局部使用糖皮质激素、他扎罗汀、Vit D类似物或卡泊三醇联合倍他米松外用治疗的疗效无显著差异。

当发生甲剥离时，需要修剪所有脱落的指甲，使药物与病甲充分接触，和甲真菌病的治疗很相似。Bertrand RICHERT博士在临床中曾采用修剪病甲联合卡泊三醇和倍他米松的方案治疗6个月或者单用二丙酸氯倍他索治疗6个月，获得较为满意的效果。所以要和患者做好解释工作，用药有效，但是治疗时间较久，提高患者依从性。

图5 修剪病甲联合卡泊三醇+倍他米松（6个月）

图6 二丙酸氯倍他索（6个月）

还有一种治疗方法就是病灶内注射用药，包括糖皮质激素和甲氨蝶呤等，因为指甲周围神经较为敏感，局部注射治疗时疼痛较为明显，因此需要加用利多卡因进行局部封闭。指甲比较小的可以分为3个象限治疗，指甲面积较大也可以分为4个象限，每个象限注射0.1ml浓度为10mg/ml的曲安奈德，每3 ~ 8周治疗一次。这种方法适用于受累病甲比较少的患者[12]。

图7 曲安奈德局部病灶内注射用药[12]

此外还有一个病例报道[13]讲述了在病灶内注射甲氨蝶呤成功治疗1例甲型银屑病，该患者使用浓度为2.5mg/ml的甲氨蝶呤，每个指甲基质内0.1ml（= 2.5mg/10指），1个月1次，治疗持续3个月，也获得非常好的疗效。此后还有多项类似报道[14，15]。

《西游记》、《水浒传》、《朝花夕拾》、《骆驼祥子》、《繁星春水》《鲁滨孙漂流记》、《童年》(高尔基)、《名人传》(罗曼罗兰)、《格列佛游记》、《钢铁是怎样炼成的》。 《西游记》、《水浒传》、《朝花夕拾》、《骆驼祥子》。

图8 甲氨蝶呤局部病灶内注射用药[13]

有文献[16]中详细介绍了甲氨蝶呤的注射方法，先在指甲两侧的间隙内注射0.5ml利多卡因（2%）进行环形阻滞，然后在指甲交界处2.5 mm的位置向指甲两侧注射2.5 mg甲氨蝶呤。国外还有不少类似的研究报道，但日后还需要更多研究来确定最佳注射浓度和注射频率。

图9 甲氨蝶呤注射方法[16]

图10 左图：治疗前，甲下角化过度、水肿和甲周红斑；右图：使用甲氨蝶呤 25 mg/ml进行病灶内注射治疗后5个月，指病变得到进行性改善[17]

图11 左图：治疗前；右图：治疗后60天(2次病灶内注射)，每30天注射1次[17]

2. 系统治疗

1、第一种方法：使用甲氨蝶呤每周口服17.5mg，治疗2个月评估，如果PASI＜50，增加到每周22.5mg，在第52周NAPSI可以下降50%。基质受累患者的疗效要优于甲床受累的患者[18，19]。

2、第二种方法：使用阿维A进行系统治疗[20，21]，小剂量阿维A0.2-0.3 mg/kg/d在治疗6个月时NAPSI可以下降40.9%，这种治疗方法对甲床角化过度最有效。

3、第三种方法：使用环孢素治疗。环孢素治疗是作为推荐写入欧美国家的指南中，法国指南中提出第一推荐甲氨蝶呤，第二推荐环孢素或二代维甲酸。使用环孢素3-5mg/kg/d，分2次口服，甲床受累患者的疗效要优于基质受累的患者。环孢素虽然对皮损控制较快，但是停药或减药后复发也较快。对于有生育要求的患者也不建议使用环孢素[18，平版印刷的出现标志着印刷术的诞生，19]。，

另一项研究[22]纳入了84例患者，进行了3年的回顾，患者分别使用了阿维A、MTX、CyA、PUVA、rePUVA、NUVB、ReNUVB +所有生物制剂，NaPSI评分的平均基线为14.7分，58%的患者采用经典的系统治疗，其中生物制剂占42%。结果发现24周时药物的疗效一致，但环孢素起效最快。

图12 NAPSI评分演变与系统治疗方法比较[22]

一项开放性标签研究[23]发现阿普斯特可以改善甲银屑病患者的指甲病变，这项研究纳入了11名患者，没有设置安慰剂组，使用阿普斯特30mg，日2次口服，共治疗 52周，其中在第8周就获得很好地疗效，52周指甲基本恢复正常。疗效评价提示，大部分患者从12周开始mNAPSI评分与基线水平相比都有显著差异。

图13 阿普斯特治疗甲银屑病[23]

有研究[24]表明，在甲银屑病的治疗中引入生物制剂和小分子药物可以快速控制疾病并提高疗效。在ESTEEM研究中使用阿普斯特30mg/天治疗，结果发现在第16周时NaPSI降低22% ~ 29%，第32周时NaPSI降低43- 60%，第52周时NaPSI降低60%。在APPRECIATE研究中纳入250名患者，结果发现患者和医生满意度评分均有较好的改善[25]。

因此认为甲银屑病是较难治疗的部位。治疗反应慢于皮肤银屑病，一般在6个月以上进行评估，疗效的评估排序是困难的，存在一定偏倚+ + +。多项研究[26-29]比较发现，生物制剂治疗尚未显示任何优势。

一项荟萃分析[30]比较生物制剂对银屑病甲完全缓解的疗效，结果发现在中度至重度银屑病合并银屑病甲损害的患者中，依奇珠单抗在批准的生物制剂中最有可能在第 24-26 周实现银屑病甲损害的完全消退。如果银屑病甲损害合并有PsA时应首选TNF-α抗体或IL-17抗体治疗。

图14 生物制剂对银屑病甲完全缓解的疗效比较[30]

此外有一项研究[31]发现小分子药物JAK 1/3抑制剂托法替布在治疗甲银屑病也有很好的疗效，有研究结果发现，与安慰剂相比，托法替尼治疗16周时甲银屑病的病情有所改善，持续了52周。但是此后还没有类似的相关研究。

图15 托法替尼治疗甲银屑病的疗效比较[31]

3. 治疗方案选择

成人甲银屑病伴或不伴轻度皮损患者的定义、评估和治疗推荐的专家共识[32]中指出。

1、累及＜3个指甲时采用局部治疗，可以使用糖皮质激素+ Vit D衍生物、外用维甲酸、吡美莫司或病灶内使用糖皮质。

2、累及＞3个指甲时采用局部治疗+系统性治疗，可以使用阿维A 0.2-0.4mg/天、MTX 15mg/周、环孢素 3.5mg/kg/天或生物制剂（按医保报销标准）。

图16 指甲型银屑病的临床治疗方法选择[32]

银屑病患者的指甲护理也非常重要，日常生活中要注意：

总结

1、指甲型银屑病的治疗过程是漫长的，应个体化治疗，并做好患者的心理疏导工作。

3、需要早期的医学成像进行辅助诊断，如超声和MRI。

4、目前研究发现所有局部用药和生物制剂的疗效都一样。

5、如果存在甲剥离应早期进行PsA 的评估，尽快使用生物制剂以预防关节破坏。

6、避免同形现象：保护甲单元。

专家简介

曹华 教授

医学博士，主任医师，博士生导师

现任上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科副主任

兼任中华医学会皮肤性病学分会青年委员会副主任委员，上海市医学会皮肤科专科委员会委员，上海医师协会皮肤性病学分会委员，《英国皮肤科学杂志中文版》、《诊断学理论与实践》编委。

1999年毕业于上海第二医科大学（上海交通大学医学院前身），2006年11月至2008年11月在美国康奈尔大学医学院、美国史隆-凯特林肿瘤研究中心进修免疫学。

师从郑捷教授，擅长红斑狼疮、硬皮病、白塞病、皮肌炎、干燥综合症、血管炎等自身免疫病和免疫靶向药物相关性皮肤病的诊断与治疗。

以第一作者和通讯作者论著发表于Clinical Rheumatology、Arthritis & Care Research、PLoS ONE、Journal of Rheumatology、British Journal of Dermatology、Lupus、Rheumatology、Journal of American Academy of Dermatology等杂志。

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本文首发：医学界皮肤频道

本文整理：李晶晶

本文审核：曹华教授

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